Martina ZSELY - Docteur en chimie

Tout être vivant peut être atteint par des maladies générées par les virus : humains (variole, fièvre jaune, poliomyélite, grippe, hépatites, herpès, VIH ... ), animaux (peste bovine, fièvre aphteuse, rage...), végétaux (flétrissures de pois, mosaïque et nécrose du tabac ... ), bactéries (bactériophages).

Plusieurs milliers de virus différents, susceptibles de causer les maladies "apparentes" ou "inapparentes" les plus diverses ont été recensés.

Une question ouverte, toujours d'actualité concerne la maladie de Kreutzfeld-Jacob et certaines maladies auto immunes, ont-elles une origine virale ?

Parasitisme : bien que certains virus soient très résistants dans les milieux extérieurs, leur multiplication n'a lieu qu'au sein de cellules vivantes. Les cellules infectées deviennent des usines à fabriquer des virus et elles finissent par mourir.

Spécificité : ils manifestent une affinité élective soit pour un groupe zoologique ou pour une espèce donnée, soit pour un tissu, pour un organe, etc...

Grande capacité d'évolution.

Ils ont une simple structure : information génétique (ARN ou ADN) et quelques enzymes dans une capsule protéinique et parfois en plus une enveloppe lipidique.

Les mesures générales d'hygiène (y compris la quarantaine, l'élimination des vecteurs, des réservoirs à virus), et de prophylaxie couramment applicable aux maladies infectieuses : dans les cas où nous avons affaire à un virus dont la distribution est localisée ou dont la diffusion est liée à un mode particulier de transmission.

La vie contemporaine (migration d'hommes, la destruction des forêts tropicales) favorise la dissémination des nouveaux virus au niveau mondial et complique la lutte contre ces fléaux.

Les mesures spécifiques, c'est à dire dirigées directement contre le virus. Pour cela il faut identifier les cibles spécifiques qui permettront la destruction du virus tout en épargnant la cellule hôte.

la vaccination, le stade le plus précoce de l'infection est le meilleur moment pour attaquer le virus, avant que ce dernier ne soit disséminé dans l'organisme. C'est à ce stade que les vaccins développent leur efficacité maximale, ils sensibilisent le système immunitaire qui détruit les pathogènes dès leur entrée dans l'organisme. Les anciens vaccins contiennent une "forme tuée" ou "vivante mais atténuée" du virus, incapable d'entraîner la maladie.
Les nouveaux vaccins (par sous-unités) contiennent des fragments de l'agent pathogène, ils sont inoffensifs, mais provoquent une réaction immunitaire protectrice.

L'utilisation des vaccins est souvent limitée, ils sont inefficaces dans cas d'un virus qui mute rapidement (p.ex. VIH).

Les traitements antiviraux (chimiothérapie) entrent en scène quand les vaccins sont inefficaces, ils devront impérativement inhiber spécifiquement les fonctions virales sans interférer (ou peu) avec les fonctions cellulaires.

Phase 1 : initiation de l'infection

Fixation sur une cellule hôte (récepteurs protéiniques CD4 et CCR5 d'un lymphocyte).

La capside se rompt lorsque des membranes ont fusionné entre le virus et la cellule.

Le virus injecte dans la cellule son génome (ARN) et ses enzymes.

Très peu de produits sont disponibles pour bloquer cette étape : trop coûteux, ces derniers sont facilement détruits dans les tissus ; de plus ils peuvent perturber la communication intercellulaire (p. ex. causer des troubles de la coagulation sanguine).
Phase 2 : synthèse des comnosants viraux: génome et grotéines
Transcription : la transcriptase inverse du VIH convertit l'ARN viral en ADN.

Etape très intéressante pour la chimiothérapie. L'enzyme transcriptase inverse n'existe pas dans les cellules humaines. Dans l'enzyme ; il y a deux sites actifs :
site polymérase (lieu de la formation d'ADN viral)
site ribonucléase H (hydrolyse du ARN du génome viral après translation).

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont :

Les analogues nucléosidiques ont été à la fois les plus étudiés et ils sont actuellement les plus utilisés (AZT, DDI, DDC 3TC D4T ... ). Ils agissent sur le site catalytique de l'enzyme et ils sont efficaces sur le VIH 1 et VIH-2.
Il convient néanmoins de ne pas en sous-estimer les effets secondaires qui peuvent être redoutables pour les malades : anémie, neutropénie, pancréatite. Par ailleurs l'apparition de souches résistantes nécessite de la part de la recherche des nouveaux composés.

Les inhibîteurs non nucléosidiques (névirapine, loviridine, TIBO, etc.) sont efficaces seulement sur le VIH-1. Ils ne sont pas métabolisés, leur activité est très spécifique et sélective. Ils agissent en se fixant sur le site allostérique, qui se trouve aux environs du site actif. La conformation de ce dernier va être bloquée et la synthèse d'ADN viral est ainsi arrêtée. Ces composés sont très actifs et peu toxiques, mais ils ont le désavantage de favoriser très rapidement l'apparition des mutants résistants. En étudiant l'information génétique des mutants qui résistent à un médicament précis (grâce à la modélisation informatique) on pourra découvrir des médicaments encore plus puissants.

Nucléotides dimères : inhibiteurs du site ribonucléase H. Leur synthèse est coûteuse et leur introduction dans la cellule est problématique.

Intégration : l'intégrase virale introduit l'ADN viral dans l'ADN cellulaire.

Très intéressante également comme cible, l'intégrase est une enzyme spécifique du virus. Actuellement nous n'avons pas d'antiintégrases sur le marché les molécules. Les plus prometteuses rassemblent au médicaments anticancéreux du type intercalants (molécules rigides polycycliques).

Réplication : la machinerie cellulaire reproduit le génome viral sous forme d'ARN.

Synthèse : la cellule utilise les ARN messagers transcrits de l'ADN viral pour fabriquer les protéines virales.

Pour perturber la transcription on peut utiliser les molécules antisens (fragments dADN simple "brin" complémentaire de certaines séquences de l'ARN messager des protéines virales); cette méthode est encore trop coûteuse.

Clivage : la protéase virale découpe les protéines en fragments.

La protéase virale est une cible thérapeutique. Lorsqu'elle est déficiente la maturation virale dans les cellules infectées est bloquée, donc l'infection est arrêtée.
Des inhibiteurs efficaces de cette enzyme ont été mis au point dans les années 1990; éventuellement ils sont utilisés dans le cadre d'une trithérapie. Malheureusement les antiprotéases disponibles entraînent des effets secondaires gênants, tels que l'accumulation de graisses dans les tissus.
Il faut ajouter encore que les modalités de prise de ces médicaments sont contraignantes pour les patients. La tendance actuelle dans le traitement du SIDA consiste à faire appel à des polythérapies n'incluant plus des antiprotéases.

Assemblage : les nouveaux virus sont construits à partir des ARN viraux copiés et des protéines synthétisées par la machinerie cellulaire : empaquetage du génome dans la capside.

Bourgeonnement : les virus sortent de la cellule hôte.

Certaines interférons sont en cours d'étude. ils peuvent restreindre la dissémination des virus en augmentant les réactions immunitaires.

COMMENTAIRES PERSONNELS

Dans l'état actuel de nos connaissances, il semble illusoire d'envisager de guérir l'infection VIH, c'est-à-dire d'éliminer totalement le virus de l'organisme, pourtant l'espoir est malgré tout là.

Les chercheurs ont de plus en plus d'informations sur le fonctionnement des virus grâce à l'avancée de la séquence génétique. On identifie chaque jour les protéines dont la destruction contrecarre l'activité virale.

Mieux vaut intervenir le plutôt possible pour traiter une infection : favoriser la production d'anticorps antiviraux ou doper le système immunitaire. En attendant des vaccins efficaces et pour éviter que les souches résistantes ne se multiplient, on devra élaborer de nouveaux médicaments.

L'idéal serait de trouver une substance qui peut provoquer une mutation invivable pour le virus.

Pour optimiser la puissance de la thérapie antirétrovirale, il faut poursuivre l'évaluation de combinaisons des différents inhibiteurs de la transcriptase inverse, avec les antiintégrases et antiprotéases. Il y a beaucoup à faire aussi au niveau d'entrée et de la sortie des virus de la cellule hôte, y compris l'étape d'empaquetage du génome dans la capside virale.

La plupart des antiviraux commercialisés ont pour cible les virus de l'herpès, le VIH-1 et les virus des hépatites B et C, marché oblige...
Nous avons peu de produits actifs pour lutter contre le VIH-2 (qui se rencontre plutôt en Afrique) faute de manque d'argent...

Le chemin est long pour le développement d'une molécule antivirale efficace (synthèse, test biologiques, essais cliniques, fabrication, marketing ... ) risque de prendre des années.

Nous perdons du temps :

Pour chercher les fonds : souvent les petits laboratoires de synthèse n'ont pas beaucoup moyens (matériel et informatique) pour financer leur recherche.
Pour trouver les collaborations nécessaires pour faire aboutir les projets.
Il faut également mentionner que très souvent l'attente des résultats d'analyses biologiques inhérents aux tests in vitro prend 3-6 mois ; pour les autres tests l'attente des résultats peut durer plus longtemps encore.

Restons malgré tout enthousiastes, il vous faut cependant savoir qu'il est possible pour une entreprise, une organisation ou même un particulier d'apporter sa contribution en aidant financièrement la recherche médicale.

Il pourrait même s'agir là d'une forme de "sponsoring" lié à la recherche.

Ajoutons qu'il est aisé de financer, d'aider un projet à l'intérieur (dans les locaux) d'une université sise en Suisse ou à l'étranger.

Etes-vous intéressés ?

Dans ce cas envoyez-moi un "e-mail" pour plus d'information en notant précisément vos souhaits.

Dr Martina Zsely - Genève - Suisse
Mars 2002